La maladie de Wilson :

 

La maladie de Wilson est une maladie génétique caractérisée par l’accumulation toxique de cuivre dans l’organisme, essentiellement dans le foie et le cerveau.

La maladie se manifeste le plus souvent entre 5 et 40 ans. Elle atteint autant les hommes que les femmes. Elle touche de une personne sur 30 000 à une personne sur 100 000 selon les pays.

C’est une des rares maladies génétiques à pouvoir être traitée efficacement.

En l’absence de traitement, elle entraîne des troubles neurologiques (tremblements, difficultés de langage, raideur…) et/ou une atteinte du foie potentiellement dangereuse.

La cause :

La maladie de Wilson est une maladie génétique héréditaire conduisant à une mauvaise élimination du cuivre par l’organisme.

Le cuivre est un métal naturellement présent dans divers aliments ; dans le corps, il est indispensable à la fabrication de nombreuses protéines, et joue un rôle, entre autres, dans la croissance, la solidité des os, le fonctionnement
des globules rouges et blancs.
Après ingestion, le cuivre est transporté vers le foie où il est stocké. Normalement, le cuivre en excès est éliminé majoritairement dans la bile (liquide produit par le foie), alors qu’une petite fraction est éliminée dans l’urine. Enfin, une autre fraction du cuivre passe dans le sang en « s’accrochant » à une molécule (la céruléoplasmine) qui le transporte.

Dans le cas de la maladie de Wilson, l’élimination du cuivre en excès se fait mal, provoquant une accumulation toxique de cuivre dans le foie. De plus, le cuivre qui passe dans le sang ne parvient pas à se lier correctement à la céruléoplasmine et il circule en partie sous une forme « libre », qui est toxique pour le cerveau ou les autres organes comme les yeux ou les reins.
On ne connaît pas exactement les mécanismes à l’origine de la mauvaise élimination du cuivre, mais on sait qu’elle est due à l’anomalie d’un «transporteur de cuivre », qui permet normalement d’évacuer le cuivre hors des cellules.

Les symptômes :

L’accumulation de cuivre dans l’organisme débute dès la naissance, mais il faut plusieurs années avant que l’excès de cuivre devienne toxique. C’est pourquoi les premiers symptômes n’apparaissent qu’au bout de plusieurs années, le plus souvent à l’adolescence (entre 10 et 20 ans) ou à l’âge adulte.

Le foie et le cerveau sont les organes qui contiennent naturellement le plus de cuivre, et ce sont donc eux qui sont atteints en premier lorsque la concentration de cuivre est si importante qu’elle devient toxique.

Enfin, des concentrations plus faibles de cuivre se retrouvent dans le cœur, les reins et le sang, expliquant les différents symptômes.

En l’absence de traitement, les manifestations cliniques sont les suivantes :

• Atteinte du foie

Chez toutes les personnes atteintes, l’accumulation du cuivre débute dans le foie et les premiers symptômes sont souvent liés à l’inflammation du foie (hépatite).
L’atteinte hépatique est de sévérité variable. Elle peut être soit progressive, soit brutale.
Elle peut ressembler à une hépatite virale, avec une légère augmentation du volume du foie (hépatomégalie), une fatigue importante, une perte d’appétit, un amaigrissement et l’élévation de certaines substances dans le sang (appelées transaminases, caractéristiques des troubles de la fonction hépatique).
Dans certains cas, le fonctionnement du foie s’altère brutalement. Surviennent alors une jaunisse (ou ictère), c’est-à-dire une coloration jaunâtre de la peau et du blanc des yeux, un gonflement de l’abdomen dû à l’accumulation de liquide (ascite), de la fièvre, et parfois des troubles de la conscience.
Généralement, plus les symptômes apparaissent tôt dans la vie, plus l’atteinte du foie est sévère.
Dans certains cas, l’atteinte du foie peut évoluer vers une cirrhose. La cirrhose correspond à la transformation progressive du foie en un organe dur composé de tissu « cicatriciel » fibreux.
Lorsque le foie est sévèrement endommagé et qu’il n’est plus capable de fonctionner normalement, on parle d’insuffisance hépatique. Une telle insuffisance peut mettre la vie en danger.
Une augmentation du volume de la rate, un autre organe situé dans l’abdomen, est également présente chez certains malades. Elle peut être source de gêne ou d’inconfort, voire de douleurs.

• Atteinte du cerveau et troubles psychiatriques

En second lieu, le cuivre s’accumule dans le cerveau et perturbe son fonctionnement. Les manifestations neurologiques concernent le plus souvent les adolescents et les adultes.
Elles sont toujours accompagnées d’une atteinte du foie, mais celle-ci est parfois silencieuse (ou asymptomatique, c’est-à-dire sans aucune manifestation).
Les symptomes varient en fonction de la zone du cerveau endommagée.
Ils peuvent inclure un tremblement des bras, des jambes ou de la tête, ainsi que des contractions anormales de certains muscles qui entraînent des torsions des mains ou des pieds (dystonies) et des mouvements répétitifs. Les tremblements s’accentuent lors des activités demandant de la précision, comme écrire, boutonner sa chemise…

Des troubles de l’équilibre, une maladresse, un défaut de coordination des mouvements peuvent également survenir, empêchant la marche et la plupart des gestes quotidiens. Ces symptômes ressemblent un peu à ceux de la maladie de Parkinson.
Par ailleurs, les malades peuvent également souffrir d’une lenteur d’exécution des mouvements (bradykinésie) surtout au niveau de la langue, des lèvres et des mâchoires, ce qui gêne la parole (l’élocution). La voix peut également être modifiée, devenant saccadée, monocorde et étouffée. Le visage peut paraître figé et inexpressif en raison de la rigidité
des muscles, ou donner l’apparence d’un sourire forcé en raison d’une trop grande tonicité des muscles (rire sardonique). De plus, certains malades ont des difficultés pour avaler (troubles de la déglutition).

Chez certaines personnes atteintes (jusqu’à 20 % des cas), des troubles psychologiques peuvent survenir. Il peut s’agir de changements brusques d’humeur, d’un comportement irritable, d’une anxiété, de comportements bizarres et inexpliqués (phobies soudaines par exemple) ou d’une dépression. En revanche, ce sont souvent des personnes avec un com-
portement chaleureux et enjoué.

Certains malades présentent des troubles neuropsychologiques associant des difficultés de concentration, d’attention et de mémoire. Cependant, les fonctions intellectuelles sont conservées.

Chez l’enfant, les troubles neurologiques sont moins fréquents, mais ils peuvent commencer par des difficultés scolaires, des troubles du langage et de l’écriture, des tremblements.

En l’absence de traitement, d’autres signes peuvent apparaître, comme une diminution des mouvements, une raideur musculaire, constituant au départ une simple gêne pour s’habiller par exemple, suivie de l’apparition progressive de mouvements involontaires, irréguliers, touchant essentiellement les extrémités des membres, les mains et les pieds (chorée).
Dans certains cas, les enfants salivent beaucoup. Ils peuvent avoir des crises de rire inappropriées, sans raison. Des troubles du comportement peuvent aussi apparaître chez les enfants, se manifestant par des colères et des sautes d’humeur. Dans de rares cas, des crises d’épilepsie (séries de secousses ou de convulsions) peuvent survenir.

Si les atteintes du foie et du cerveau sont les plus fréquentes, d’autres manifestations  peuvent s’y associer :

• Atteinte des yeux

De nombreuses personnes atteintes de la maladie de Wilson présentent un anneau brun-verdâtre caractéristique, dit de Kayser-Fleischer, apparaissant à la périphérie de l’iris des yeux. Il est dû à un dépôt de cuivre dans la cornée (membrane transparente située à l’avant de l’œil), mais n’est pas toujours visible à l’œil nu. Il n’altère pas la vision. Cet anneau est présent chez deux tiers des malades environ, presque constamment chez ceux
qui présentent des signes neurologiques.

• Atteinte des reins

Certains malades souffrent d’un mauvais fonctionnement des reins, dont le rôle est de produire l’urine qui permet d’éliminer l’eau et le sel en excès, et de façon générale toutes les substances dont l’organisme n’a pas besoin.
L’atteinte rénale n’est souvent détectable que par des tests d’urine, l’anomalie la plus fréquente étant un excès de protéines dans les urines (protéinurie). Dans de rares cas, il existe une insuffisance rénale (c’est-à-dire un fonctionnement insuffisant des reins) empêchant le maintien de l’équilibre interne de l’organisme, car le rein ne peut plus filtrer le sang et
éliminer correctement les « déchets » de l’organisme.
Chez certains malades, des calculs (sorte de petits cailloux formés de minéraux cristallisés) se forment dans les reins (calculs rénaux ou lithiases rénales). S’ils sont gros, ils peuvent provoquer une forte douleur au niveau du dos (colique néphrétique).

• Atteinte du cœur

Des troubles cardiaques peuvent survenir, et notamment des troubles du rythme (arythmie) se traduisant par des palpitations.

• Atteinte du sang

L’augmentation du cuivre sous forme « libre » dans le sang peut s’accompagner d’une destruction anormale des globules rouges du sang (hémolyse). Elle provoque une anémie, c’est-à-dire un nombre trop faible de globules rouges et donc un transport insuffisant de l’oxygène par le sang, qui se traduit par une fatigue excessive et une sensation de faiblesse.

• Atteinte des os

Les os peuvent être fragilisés, ce qui entraîne parfois des douleurs, surtout au niveau des articulations.

• Perturbations hormonales

Chez les femmes atteintes, il arrive que les règles soient perturbées (irrégularité ou arrêt).
Cela peut même être le premier symptôme de la maladie. A l’adolescence, la puberté peut être retardée.

L’évolution :

Cette maladie reste encore mal connue et le diagnostic est souvent porté tardivement, après des semaines voire des mois d’évolution. Or il existe un traitement efficace qui permet d’arrêter son évolution et même d’atténuer ou de supprimer les symptômes existants. Dans ce cas, l’espérance et la qualité de vie sont comparables à celles de la population générale.
L’évolution dépend donc directement de l’instauration précoce du traitement. Non traitée ou traitée tardivement, la maladie de Wilson peut être à l’origine de lésions graves du foie et du cerveau.

Le diagnostic :

La prise en charge des enfants atteints de la maladie de Wilson se fait dans des services d’hépatologie pédiatrique, et celle des adultes dans des services d’hépatologie et de neurologie spécialisés ou au sein du centre de référence.

Le diagnostic est difficile à faire car les manifestations sont très différentes d’une personne à l’autre.

Lorsque ce sont les troubles neurologiques ou psychiatriques qui apparaissent en premier, le diagnostic met en moyenne deux ans à être posé.

les examens complémentaires :

• Analyses de sang :

Le plus souvent, les analyses de sang mettent en évidence une baisse anormale du taux de cuivre dans le sang (hypocuprémie). En effet, le cuivre dosé par ces analyses est le cuivre lié à sa protéine de transport, la céruléoplasmine, qui est présente en quantité insuffisante en cas de maladie de Wilson. la concentration de céruléoplasmine dans le sang est également très basse (on parle d’hypocéruloplasminémie).

Cependant, 10 % environ des malades ont un niveau de céruléoplasmine normal.
Par ailleurs, les analyses de sang confirment l’atteinte du foie, puisqu’il existe un taux élevé de substances appelées transaminases caractéristique des troubles de la fonction hépatique.

• Analyses d’urine :

Les analyses d’urine révèlent un taux de cuivre élevé (cuprurie élevée).

• Biopsie du foie :

La biopsie permet de doser la quantité de cuivre retenu dans le foie et permet de confirmer le diagnostic dans certains cas. La biopsie du foie (ou ponction biopsie hépatique) consiste à prélever un petit échantillon de foie. Cet examen, pratiqué sous anesthésie locale, s’effectue avec une aiguille insérée sur le côté droit, entre les côtes.

Lorsque la maladie de Wilson se caractérise par une atteinte du foie, elle peut être confondue avec toute autre forme d’hépatite et notamment avec les hépatites liées à un virus (hépatite A, B ou C). Les analyses de sang, d’urine et éventuellement la biopsie du foie permettent de faire rapidement la différence.

• Recherche de la mutation génétique :

Si le malade et sa famille le souhaitent, il est possible de rechercher la mutation génétique en cause (sur le gène ATP7B) à partir d’une prise de sang. L’identification précise de la mutation (« erreur » dans le gène) n’est pas toujours possible. Même si plus de 350 mutations différentes ont déjà été décrites chez les personnes atteintes de la maladie de Wilson, mais elles ne sont pas encore toutes connues.

On peut ainsi dépister la maladie de Wilson avant que les premiers symptômes n’apparaissent, chez les frères et sœurs d’une personne atteinte. Comme cette maladie est héréditaire, plusieurs personnes d’une même fratrie peuvent en être atteintes, sans pour autant présenter de symptômes.

•  Examen ophtalmologique :

L’anneau de Kayser-Fleischer, très caractéristique de la maladie de Wilson, n’est pas toujours visible à l’œil nu. Il peut être mis en évidence par un examen ophtalmologique avec une lampe spéciale (lampe à fente). Certains malades ne présentent toutefois pas cet anneau, mais s’il est présent, il permet d’orienter le diagnostic.

• Imagerie médicale :

Des techniques d’imagerie médicale (scanner et imagerie par résonance magnétique ou IRM) sont souvent utilisées pour visualiser le cerveau lorsque le malade présente des troubles neurologiques. Elles permettent de mettre en évidence les lésions dues à l’accumulation du cuivre et, le cas échéant, d’écarter d’autres causes possibles de troubles neurologiques
(tumeurs, malformation du cerveau…).

Le traitement :

La maladie de Wilson est une des rares maladies génétiques bénéficiant d’un traitement.
Le but du traitement est de faire diminuer le stock global du cuivre dans l’organisme pour éviter l’accumulation toxique du cuivre. Il doit être pris toute la vie.

Médicaments :

Le principal médicament utilisé pour traiter la maladie de Wilson agit un peu comme un aimant en « attirant » le cuivre, créant une sorte d’amas (un
complexe) qui est facilement éliminé dans l’urine. Ce type de médicament est appelé « chélateur » du cuivre. Efficace chez la majorité des malades, il est administré par voie orale durant toute la vie.

A condition de le prendre toute la vie quotidiennement, le traitement permet d’atténuer les symptômes progressivement, voire de les supprimer s’il a été instauré tôt et que la maladie n’a pas causé de dégâts définitifs. Le plus souvent, l’amélioration ne débute qu’après trois à six mois de traitement. Il est cependant difficile de prévoir quel sera l’effet du traitement sur les symptômes existants.
Il est primordial d’être très rigoureux quant à la prise du médicament, y compris pour les personnes atteintes ne présentant aucun symptôme, sous peine de voir les symptômes apparaître, réapparaître ou s’aggraver brutalement. Cela peut parfois être contraignant, surtout pour les enfants et les adolescents qui doivent avoir leur médicament sur eux à l’école, en vacances, et doivent également faire attention à ne pas consommer certains aliments (chocolat, alcool…).

 

Malheureusement, ce traitement n’est pas toujours bien supporté et entraîne des effets indésirables chez plus de la moitié des malades. Chez certains d’entre eux par exemple, il entraîne des lésions des reins, des réactions allergiques, de la fièvre, une augmentation du volume des ganglions, une éruption cutanée (des boutons sur la peau), apparaissant quelques jours après le début du traitement.

Dans ces cas-là, il est préférable d’arrêter le traitement et de le réintroduire très progressivement, en y associant temporairement des corticoïdes, ou d’essayer d’autres chélateurs du cuivre plus récent, qui entraîne un peu moins d’effets secondaires mais qui est moins souvent utilisé parce qu’il doit être conservé au
froid à 4°C, ce qui pose des problèmes pratiques.

Chez les femmes enceintes, le traitement par chélateur de zinc doit être maintenu tout au long de la grossesse avec une adaptation des doses.

Enfin, l’administration de zinc peut être conseillée dans certains cas. Le zinc est un métal qui agit en limitant l’absorption intestinale du cuivre et donc en limitant son accumulation (il ne s’agit pas d’un chélateur du cuivre). Les effets secondaires sont principalement des nausées et des douleurs abdominales, mais elles sont le plus souvent passagères et s’estompent après quelques semaines de traitement. Le zinc est recommandé en cas de résistance
ou d’intolérance aux traitements chélateurs. Il peut aussi être utilisé chez les personnes n’ayant pas encore développé de symptômes.

En plus du traitement de fond servant à éliminer le cuivre en excès, d’autres médicaments peuvent être proposés pour réduire les tremblements, la salivation excessive ou encore les contractions musculaires. Dans certains cas, des injections de toxine botulique peuvent être effectuées pour réduire les contractures au niveau des mains par exemple.

Mesures diététiques :

Il est conseillé, en plus du traitement par médicaments, de suivre un régime relativement pauvre en cuivre, pour limiter son absorption et donc son accumulation.
Cependant, le cuivre étant présent dans de très nombreux aliments, il est impossible de restreindre complètement l’apport en cuivre. Il faut donc se contenter d’éviter les aliments contenant beaucoup de cuivre, comme le foie (sous forme de pâté ou de viande), les crustacés (principalement le homard), le chocolat noir, les noix et les fruits secs. Il est également conseillé de ne pas boire d’alcool afin de ne pas aggraver l’atteinte hépatique.

Kinésithérapie, orthophonie et ergothérapie :

En cas d’atteinte neurologique, des séances de kinésithérapie et d’orthophonie peuvent aider le malade à conserver ou récupérer ses capacités motrices et à améliorer son élocution.
Des exercices avec un ergothérapeute permettent, lorsqu’il existe un handicap moteur (difficultés à marcher, à se servir de ses mains, etc), de réapprendre les gestes quotidiens pour retrouver une autonomie et une indépendance.

Autres options thérapeutiques :

 

il est recommandé de se vacciner contre les hépatites virales (A ou B) qui
risqueraient d’aggraver la maladie. Quant au virus de l’hépatite C, contre lequel il n’existe pas de vaccin, il se transmet principalement par voie sanguine. Il faut donc s’assurer des bonnes conditions d’hygiène avant de se faire faire un tatouage ou un piercing par exemple, ou même en cas d’acupuncture.

Lorsque le foie est très endommagé et qu’il n’est plus capable de transformer les aliments et d’éliminer les déchets de l’organisme (insuffisance hépatique), il peut être nécessaire de subir une transplantation hépatique, c’est-à-dire une greffe de foie. Cela concerne seulement 5 % des personnes atteintes de la maladie de Wilson, principalement celles chez qui les symptômes ne s’atténuent pas après 3 mois de traitement ou celles ayant eu une atteinte hépatique grave et soudaine.

Comme toute greffe, cette opération comporte des risques et l’attente d’un donneur compatible peut être longue.
La greffe est généralement suivie d’une hospitalisation d’une vingtaine de jours et une consultation hebdomadaire est nécessaire pendant les six premiers mois, pour s’assurer que le foie greffé fonctionne bien. Pour éviter que le foie ne soit rejeté, la personne greffée doit prendre un traitement immunosuppresseur (dont l’objectif est de réduire le risque de rejet), et ce toute sa vie.

Après la transplantation, le traitement par chélateur de cuivre n’est plus nécessaire, puisque le « nouveau » foie élimine correctement le cuivre.
La transplantation hépatique peut être proposée en cas de symptômes neurologiques sévères qui ne s’atténuent pas après six mois de traitement.

Soutien psychologique :

Généralement, l’annonce du diagnostic de la maladie de Wilson est à la fois un moment difficile et un moment de soulagement où l’on met enfin un nom sur ses symptômes ou ceux de son enfant, qui ont parfois été attribués à un problème psychologique pendant des années.
Par ailleurs, la maladie bénéficiant d’un traitement, il existe un réel espoir d’amélioration pour les malades pris en charge précocement. Cela étant, souffrir d’une maladie génétique rare et potentiellement handicapante est difficile à accepter et un soutien psychologique peut s’avérer utile.
En effet, pour les parents, la culpabilité liée au fait que l’on a transmis une maladie sans le savoir à l’un ou plusieurs de ses enfants est parfois pesante et peut remettre en question les projets familiaux. Pour la personne atteinte, la responsabilité du traitement quotidien peut apparaître comme une contrainte injuste, notamment dans les périodes de déni ou de rejet, comme à l’adolescence. Il est important que l’enfant atteint comprenne le plus tôt possible l’importance de son traitement, pour devenir autonome et responsable le plus rapidement.
Un psychologue peut aider à accepter l’idée d’être atteint d’une maladie qui nécessite un traitement à vie.

Note de l’éditeur : Cet article à été écrit sur la base de la fiche :

La maladie de Wilson
Encyclopédie Orphanet Grand Public
www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Wilson-FRfrPub134v01.pdf